De fase 2-studie van retatrutide, gepubliceerd in het New England Journal of Medicine in juni 2023, onderzocht vier verschillende doseringen bij volwassenen met obesitas of overgewicht. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie duurde 48 weken en includeerde 338 deelnemers. Dit artikel bespreekt de geteste doses, het escalatieschema en de resultaten per dosisniveau.
Studieontwerp en doseringen
De studie onderzocht vier dosisniveaus van retatrutide, elk met een specifiek escalatieschema. Deelnemers werden gerandomiseerd naar een van de dosisgroepen of placebo. Alle doses werden eenmaal per week subcutaan toegediend.
De laagste geteste onderhoudsdosis. Dient als referentiepunt om de minimale werkzame dosis te bepalen. Start direct op 1 mg zonder escalatie.
De eerste dosis met klinisch significante resultaten. Escalatie: start op 2 mg gedurende de eerste weken, gevolgd door ophoging naar 4 mg.
Aanzienlijk gewichtsverlies met een nog aanvaardbaar bijwerkingenprofiel. Geleidelijke escalatie over meerdere weken via 2 mg en 4 mg tussenstappen.
De maximaal geteste dosis met het grootste gewichtsverlies. Volledige escalatie over circa 20 weken: 2 mg → 4 mg → 8 mg → 12 mg.
Resultaten per dosisniveau
De resultaten van de studie toonden een duidelijke dosisresponsrelatie: hogere doses waren geassocieerd met een groter gewichtsverlies. Hieronder worden de belangrijkste uitkomsten per dosisniveau gepresenteerd.
| Dosis | Gewichtsverlies (48 wk) | Deelnemers ≥10% | Deelnemers ≥15% | Studieuitval |
|---|---|---|---|---|
| Placebo | -2,1% | 9% | 2% | 4% |
| 1 mg | -8,7% | 42% | 19% | 5% |
| 4 mg | -17,1% | 75% | 60% | 5% |
| 8 mg | -22,8% | 88% | 77% | 6% |
| 12 mg | -24,2% | 91% | 83% | 6% |
Bron: Jastreboff et al., N Engl J Med 2023; 389:514-526. Gewichtsverlies weergegeven als gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van baseline.
Dosisescalatieschema
Een cruciaal aspect van het studieontwerp was het geleidelijke escalatieschema. Dit protocol was ontworpen om de gastro-intestinale verdraagbaarheid te optimaliseren en het risico op bijwerkingen te minimaliseren. Het schema verschilde per doelgroep:
Escalatieschema in de fase 2-studie
Metabole effecten per dosisniveau
Naast gewichtsverlies werden er bij alle dosisgroepen verbeteringen waargenomen in diverse metabole parameters. Deze effecten waren eveneens dosisafhankelijk:
- HbA1c-verlaging: Bij deelnemers met type 2 diabetes werd een significante verlaging van het HbA1c-gehalte waargenomen bij alle dosisgroepen. De grootste verlaging trad op bij de 12 mg-groep.
- Lipidenprofiel: Verbeteringen in triglyceriden, LDL-cholesterol en HDL-cholesterol werden gerapporteerd, met de grootste effecten bij hogere doses.
- Bloeddruk: Een daling van de systolische bloeddruk werd waargenomen bij alle dosisgroepen, consistent met het gewichtsverlies.
- Levervet: Een aanzienlijke vermindering van het levervetgehalte werd vastgesteld bij deelnemers die 8 mg of 12 mg ontvingen, wat wijst op een potentieel gunstig effect bij niet-alcoholische vetleverziekte (NAFLD).
Bijwerkingen per dosisniveau
De incidentie van bijwerkingen was duidelijk dosisafhankelijk. Voor een uitgebreid overzicht van de bijwerkingen verwijzen wij naar ons artikel over retatrutide bijwerkingen. Samengevat:
- 1 mg: Bijwerkingen vergelijkbaar met placebo. Minimale gastro-intestinale klachten.
- 4 mg: Milde misselijkheid bij circa 22% van de deelnemers, voornamelijk tijdens de escalatiefase.
- 8 mg: Misselijkheid bij circa 33%, diarree bij circa 22%. Meeste klachten namen af na enkele weken.
- 12 mg: Hoogste incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid tot 47%), maar ook het grootste gewichtsverlies. Het percentage deelnemers dat de studie staakte vanwege bijwerkingen bleef onder 6%.
Belang van het drievoudige mechanisme
Het grotere gewichtsverlies bij retatrutide in vergelijking met enkelvoudige (GLP-1) of tweevoudige (GIP + GLP-1) agonisten wordt deels toegeschreven aan de activatie van de glucagonreceptor. Glucagonreceptoractivatie bevordert de thermogenese en het energieverbruik, wat bijdraagt aan een groter calorieëntekort bovenop de verminderde calorische inname door GLP-1-gemedieerde eetlustremming.
Dit maakt retatrutide tot een bijzonder interessante verbinding voor metabole onderzoekers die de synergieën tussen deze drie receptorsystemen willen bestuderen.
Vergelijking van doseringsschema's met andere peptiden
Het doseringsschema van retatrutide verschilt op enkele belangrijke punten van dat van andere metabole peptiden:
- Semaglutide (Ozempic/Wegovy): Start op 0,25 mg/week, geleidelijke ophoging over 16 weken naar 2,4 mg/week. Een relatief eenvoudig schema met kleinere stappen.
- Tirzepatide (Mounjaro): Start op 2,5 mg/week, ophoging over 20 weken naar 15 mg/week. Vergelijkbaar escalatietempo als retatrutide.
- Retatrutide: Start op 2 mg/week, ophoging over circa 20 weken naar 12 mg/week. Het langere escalatieschema is nodig vanwege het bredere werkingsmechanisme en de bijbehorende gastro-intestinale aanpassingsperiode.
Het langere escalatieschema van retatrutide weerspiegelt de complexiteit van het drievoudige werkingsmechanisme. Het lichaam heeft meer tijd nodig om zich aan te passen aan de gelijktijdige activatie van drie receptorsystemen. Voor een gedetailleerde vergelijking van deze verbindingen, zie onze pagina over retatrutide versus tirzepatide en semaglutide.
Fase 3-studies en toekomstige doseringsdata
Op basis van de veelbelovende resultaten van de fase 2-studie heeft Eli Lilly meerdere fase 3-studies geïnitieerd, waaronder de TRIUMPH-reeks. Deze grotere studies zullen meer gegevens opleveren over de optimale dosering, het langetermijnveiligheidsprofiel en de werkzaamheid bij specifieke onderzoekspopulaties. De resultaten worden verwacht in de komende jaren.
Het is mogelijk dat de fase 3-studies ook hogere doses onderzoeken dan de 12 mg die in fase 2 werden getest, gezien het feit dat het gewichtsverlies na 48 weken nog niet was geplafoneerd. Dit zou kunnen leiden tot nog indrukwekkendere resultaten dan de 24,2% die tot nu toe is gerapporteerd. Lees meer over alle beschikbare resultaten en ervaringen met retatrutide.
Retatrutide opbouwschema: praktische overwegingen
Het opbouwschema (escalatieschema) van retatrutide is een cruciaal aspect voor onderzoekers die met deze verbinding werken. Op basis van de klinische studiedata kunnen de volgende overwegingen worden geformuleerd:
- Geleidelijke opbouw is essentieel: De klinische studie gebruikte een geleidelijke dosisverhoging over meerdere weken om de verdraagbaarheid te optimaliseren. Zonder dit escalatieschema zou de incidentie van bijwerkingen aanzienlijk hoger zijn.
- Individuele variatie: De respons op retatrutide varieerde sterk tussen deelnemers. Sommige deelnemers vertoonden sneller bijwerkingen dan anderen, wat wijst op het belang van individuele dosisaanpassing.
- Reconstitutie en opslag: Gelyofiliseerd retatrutide dient te worden bewaard bij -20 graden Celsius voor langdurige opslag, of bij 2-8 graden Celsius voor korte termijn. Na reconstitutie met bacteriostatisch water dient het product binnen 30 dagen te worden gebruikt.
Bekijk de volledige resultaten en ervaringen uit klinische studies voor een uitgebreider overzicht van de uitkomsten per dosisgroep. Voor een vergelijking met andere verbindingen, zie onze pagina over retatrutide versus tirzepatide en semaglutide.