Retatrutide is een drievoudige receptoragonist die inwerkt op GIP-, GLP-1- en glucagonreceptoren. Als gevolg van dit brede werkingsmechanisme is het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met, maar niet identiek aan, dat van andere incretinemimetica zoals semaglutide en tirzepatide. Dit artikel geeft een gedetailleerd overzicht van de bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens de fase 2-studie.
Gastro-intestinale bijwerkingen
Net als bij andere GLP-1-receptoragonisten waren gastro-intestinale klachten de meest voorkomende bijwerkingen bij deelnemers aan de klinische studie. Deze bijwerkingen waren overwegend mild tot matig van ernst en namen in de meeste gevallen af naarmate de studieperiode vorderde.
| Bijwerking | Placebo | 4 mg | 8 mg | 12 mg |
|---|---|---|---|---|
| Misselijkheid | 4% | 22% | 33% | 47% |
| Diarree | 7% | 17% | 22% | 28% |
| Verminderde eetlust | 2% | 14% | 20% | 25% |
| Braken | 2% | 8% | 13% | 19% |
| Constipatie | 3% | 6% | 9% | 11% |
| Dyspepsie | 1% | 5% | 7% | 9% |
Bron: Jastreboff et al., N Engl J Med 2023; 389:514-526. Percentages zijn benaderingen op basis van de gepubliceerde gegevens.
Uit de gegevens blijkt dat gastro-intestinale bijwerkingen dosisafhankelijk waren: een hogere dosis ging gepaard met een hogere incidentie. Belangrijk is dat de meerderheid van deze bijwerkingen als mild tot matig werd geclassificeerd. Ernstige gastro-intestinale bijwerkingen die leidden tot het staken van de studiedeelname kwamen voor bij minder dan 6% van de deelnemers.
Dosesgerelateerd patroon
Een opvallend kenmerk van het bijwerkingenprofiel van retatrutide is de sterke dosisafhankelijkheid. Bij de laagste geteste dosis (1 mg) waren de bijwerkingen vergelijkbaar met placebo, terwijl bij de hoogste dosis (12 mg) de incidentie aanzienlijk hoger lag. Dit onderstreept het belang van geleidelijke dosisescalatie in klinische protocollen.
Dosisescalatie en verdraagbaarheid
In de fase 2-studie werd een geleidelijke dosisopbouw toegepast over een periode van meerdere weken. Dit escalatieschema was ontworpen om de gastro-intestinale verdraagbaarheid te verbeteren. Deelnemers begonnen met een lage dosis die stapsgewijs werd verhoogd tot de beoogde onderhoudsdosis. De meeste bijwerkingen traden op tijdens de escalatiefase en namen af gedurende de verdere studieperiode.
Niet-gastro-intestinale bijwerkingen
Naast gastro-intestinale klachten werden er in de klinische studies ook andere bijwerkingen gerapporteerd, hoewel deze over het algemeen minder frequent voorkwamen:
- Reacties op de injectieplaats: Roodheid, pijn of zwelling op de plek van subcutane injectie. Deze waren mild en van voorbijgaande aard.
- Hoofdpijn: Gemeld bij 5-10% van de deelnemers, vergelijkbaar met het percentage in de placebogroep.
- Vermoeidheid: Incidenteel gerapporteerd, met name tijdens de eerste weken van de studie.
- Duizeligheid: Sporadisch gemeld, mogelijk gerelateerd aan verminderde calorische inname.
Vergelijking met andere GLP-1-agonisten
Het bijwerkingenprofiel van retatrutide vertoont overeenkomsten met dat van andere incretinemimetica, maar er zijn ook belangrijke verschillen. Hieronder een vergelijking op basis van gepubliceerde klinische gegevens:
| Verbinding | Mechanisme | Misselijkheid | Max. gewichtsverlies |
|---|---|---|---|
| Retatrutide | GIP + GLP-1 + Glucagon | 25-47% | 24,2% |
| Tirzepatide | GIP + GLP-1 | 20-33% | 22,5% |
| Semaglutide 2,4 mg | GLP-1 | 20-44% | 15,3% |
| Liraglutide | GLP-1 | 15-40% | 8,0% |
Hoewel retatrutide een iets hogere incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen kan vertonen bij de hoogste dosis in vergelijking met semaglutide, bereikt het ook een aanzienlijk groter gewichtsverlies. De verhouding tussen werkzaamheid en bijwerkingen wordt door onderzoekers als gunstig beoordeeld.
Ernstige bijwerkingen
In de fase 2-studie werden geen onverwachte ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Het percentage deelnemers dat de studie staakte vanwege bijwerkingen was vergelijkbaar met dat bij andere GLP-1-agonisten. Er werden geen sterfgevallen gerapporteerd die verband hielden met het studiemiddel.
Specifieke aandachtspunten die in langlopende studies verder worden onderzocht zijn onder andere:
- Effecten op de schildklier (C-celstimulatie, waargenomen bij knaagdieren maar niet bij mensen)
- Pancreasveiligheid (pancreatitis, die zeldzaam werd gerapporteerd)
- Galblaasgerelateerde bijwerkingen (cholelithiasis bij snel gewichtsverlies)
- Cardiovasculaire effecten (worden momenteel onderzocht in fase 3)
Lopend onderzoek naar veiligheid
Eli Lilly voert momenteel meerdere fase 3-studies uit met retatrutide, waaronder studies specifiek gericht op de langetermijnveiligheid en cardiovasculaire uitkomsten. Deze studies zullen naar verwachting uitgebreidere gegevens opleveren over het bijwerkingenprofiel bij langdurig gebruik en in grotere onderzoekspopulaties.
De resultaten van deze fase 3-studies worden verwacht in de komende jaren en zullen bepalend zijn voor een eventuele registratie-aanvraag bij de FDA en het EMA. Tot die tijd zijn de hierboven gepresenteerde gegevens de meest volledige beschikbare informatie over het veiligheidsprofiel van retatrutide.
Langetermijnveiligheid en monitoring
Voor onderzoekers die langetermijnstudies uitvoeren met retatrutide is het belangrijk om rekening te houden met de volgende monitoringsparameters die in de klinische studies werden gevolgd:
- Schildklierfunctie: Regelmatige controle van calcitoninegehalte en schildklierfunctie. Bij knaagdieren werd C-celstimulatie waargenomen, maar dit effect is niet bevestigd bij mensen.
- Pancreasenzymen: Monitoring van amylase- en lipasegehalte om vroegtijdig tekenen van pancreatitis te detecteren. In de fase 2-studie werden lichte verhogingen van pancreasenzymen waargenomen zonder klinische significantie.
- Galblaasfunctie: Echografische monitoring wordt aanbevolen, aangezien snel gewichtsverlies het risico op galsteenvorming (cholelithiasis) kan verhogen. Dit is een bekend fenomeen bij alle vormen van significant gewichtsverlies.
- Nierfunctie: Monitoring van eGFR en creatinine, met name bij deelnemers die risico lopen op dehydratie als gevolg van gastro-intestinale bijwerkingen.
- Hartritme: ECG-monitoring werd uitgevoerd in de klinische studie. Er werden geen klinisch significante veranderingen in het hartritme waargenomen.
De fase 3-studies die momenteel worden uitgevoerd door Eli Lilly omvatten meer dan 2.000 deelnemers en een langere follow-up periode. Deze studies zullen naar verwachting in 2026-2027 de eerste resultaten publiceren en een vollediger beeld geven van het langetermijnveiligheidsprofiel. Lees meer over de studieresultaten in ons artikel over retatrutide ervaringen en resultaten.
Retatrutide en alcohol
Een veelgestelde vraag is of retatrutide kan worden gecombineerd met alcohol. Hoewel er in de fase 2-studie geen specifieke interactiestudies met alcohol zijn uitgevoerd, is het bekend dat GLP-1-agonisten de maaglediging vertragen. In combinatie met alcohol kan dit theoretisch leiden tot versterkte effecten van alcohol en een verhoogd risico op gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid en braken.
Bij andere GLP-1-agonisten zoals semaglutide is anekdotisch gerapporteerd dat gebruikers een verminderde behoefte aan alcohol ervaren. Of dit effect ook optreedt bij retatrutide is nog niet wetenschappelijk onderzocht. Onderzoekers die retatrutide bestuderen in combinatie met andere stoffen dienen extra voorzichtigheid te betrachten.